İnsan Davranış Genetiği'ne Giriş

                        Davranış genetiği en basit tanımıyla, canlıların davranışlarını inceleyen bir bilim disiplinidir, bu disiplin genetiğin alt dalıdır, yöntem açısından psikoloji, nöroloji ve daha çok moleküler psikiyatri ile yakından ilişkilidir. Günümüzde modern genetik sayesinde, davranışları kodlayan bir çok genin nörotransmitterleri ve hormonları da katalize ettiğini biliyoruz. Bir davranışın temeli, onu kodlayan genetik bilgidedir. Peki genetikçiler, belirli bir davranışın genini izole edip, lokusunu nasıl bulurlar? Genetik haritalama yöntemi ile elbette. Genetik haritalama, aleller arasındaki bağlantıyı bulmak için kullanılır. Genetik haritalama sadece davranışı belirten genler için değil, hastalıkları ve fenotip özelliklerini belirten genler için de kullanılır. Genetik haritalama da, bir genin hangi özelliği kodladığını bulmak için, o genin öncelikle protein kodluyor olması gerekir. Bir davranışı, hastalığı veyâ fenotipi belirten bölgelere, genetik belirteç adını veririz. Bu genetik belirteçler eğer izole edilirse, o davranışın hangi gen üzerinde kodlandığı bulunabilir. Yâni genetik belirteçler, genetik haritalama için kullanılan en önemli referanslardır. Örneğin belirlediğimiz davranışı kodlayan genetik belirteçler, 6.kromozomun 155,456,544 ve 161,344,333 bazları arasındaysa, aradığımız geni bulmamız daha da kolaylaşacaktır. 

                  Genetik haritalama yapmak istiyoruz. Neye ihtiyacımız var? Genetik belirteçlere. Peki genetik belirteçleri nereden sağlayacağız? Belirli bir popülasyonun genomu ile yine belirli bir popülasyonun genomunu karşılaştırdığımızda, moleküler nükleotid farklılığı ortaya çıkacaktır. Bu farklılıklar, bizim genetik haritalama için kullacağımız genetik belirteçleri oluştururlar. Popülasyonlarla ilgili araştırmaları yürüten projenin adı GWAS'tır. Bunlar genom çapında yapılan çalışmalardır. Popülasyon Genetiği adlı makâle de STR ve SNP gibi polimorfizmlerden bahsetmiştim. İşte bu polimorfizmler, genetik belirteçtirler. (Önceki makâle için: Popülasyon Genetiği) Ama işimiz daha da zorlaşacaktır. Çünkü, yüzlerce genetik belirteç vardır ve onlarca gen vardır. Bir davranışa veyâ hastalığa etki eden gen bir tane değildir. Onlarca vardır. Bu genleri birbirlerinden ayrıştırmak zordur. Çünkü genler birbirleriyle etkileşim hâlindedir. Bu duruma epistasis adı verilir. Epistatis durduk yere, farklı aleller ortaya çıkarabilir veyâ bu alellerin kodladığı özellikler kişinin fenotipinde bir çeşitlilik yaratabilir. Bir diğer engel ise, rekombinasyonlardır. Yâni yeni oluşan genetik kombinasyonlar. Eğer incelediğimiz özelliği etkileyen bir rekombinasyon olmuşsa, bu bizim işimizi zorlaştıracaktır. İkizler üzerinde davranış genetiği çalışmak daha kolaydır. Çünkü ikizler, eğer sadece çift yumurta ikizleriyse, genetik bilgi biraz farklıdır. Tek yumurta ikizlerindeyse, genetik bilgi tamamen aynıdır. İkiz popülasyonlarıyla davranış daha kolay bir şekilde incelenebilir. 780 ikizde saldırgan ve saldırgan olmayan davranışın genetik ve çevresel etkileri incelendi. Anti sosyal davranış, erkeklerde 8-18 yaş arasında artış gösterdi. Ancak kızlarda anti sosyal davranış, azalış gösterdi.  Başka bir araştırma da, 192 ikiz incelenmiş, sonuç olarak, saldırganlığın genetik olarak daha güçlü olduğu bulunmuştur. 

                Bizim bütün yaşam fonksiyonlarımızı oluşturan maddî bilgi genetikten gelmektedir. Elbette davranışlarımızı da oluşturacaktır ve şekillendirecektir. O halde bir davranışın çevresel etkisi genellikle azdır. Dolayısıyla, çevrenin genetiğe etkisi de azdır. Genetik bilginin değişmesi nesiller sürebilir. Peki davranışı oluşturan faktörler gerçek mana da nelerdir? Kimyasallar. Öncelikle, reseptörler, birer vücutta tepkisel proteinlerdir. Kimyasallarla, reseptörler, genlerde bulunan talimatlarla yapılırlar ve bu talimatlar her insan da aynı işlemez. Bu farklılığın sebebi, mutasyonlar, rekombinasyonlar ve polimorfizmlerdir.  Bir çok davranışı şekillendiren hormon, dopamin hormonudur. Dopamin, mutluluğu artıran bir hormondur. Bununla birlikte, beyindeki ödül ceza, hafıza, davranış ve ruh hâlini de belirleyebilir.  Araştırmacılar, 794 Finlandiyalı mahkum üzerinde genetik ve psikilojik testler yaptı. 568'inde anti sosyal kişilik bozukluğu tespit edildi .Genetik olarak, bir dizi de bu durumu açıklayan gen keşfedildi. (medicaldaily) Araştırmacılar sonrasında 9,616 kişi ile karşılaştırdılar ve anti sosyal kişilik bozukluğuyla ilgili genleri tespit etmeye çalıştılar.  LINC00951 ve LRFN2 genlerinin  bazı belirteçlerin anti sosyal kişilik bozukluğuyla ilişkili olduğu tespit edildi. 

                     11. kromozom da bulunan DRD2 geninin dopamin reseptörleriyle ilişkili olduğu ve kişideki stres artışında ve alkol isteği üzerinde etkili olduğu bulundu. Ayrıca, DRD2 geninin saldırgan davranışı etkileyen iki aleli bulunmuştur, bunlar A1 ve A2 genotipleridir. A1 daha az yaygındır ve genetik araştırmalarda baskın olarak gösterilir. Araştırmalarda, DRD2 geninin A1 genotipi beyinde daha az dopamin reseptörü ürettiği öğrenildi.  DRD2 A1 genotipi çocuklarda anti sosyal davranışa sebeb olduğu da bilinmektedir. Bu gen, dopamin hormonunun üretiminden sorumludur. Ayrıca dopamin reseptörlerinin eksikliğinde, depresyon, uyuşturucu bağımlılığı, alkol isteği, kaygı ve antisosyal ve saldırgan davranışa yol açan aleller de bulunmuştur. DRD2 A1 genotipinin alellerini taşıyan 597 alkol bağımlısında RSD (dopamin eksikliğinde oluşan bir sendrom) tespit edildi.  Aynı zaman da DRD4 ve DAT1 genleri de saldırgan ve anti sosyal davranışı etkilediği bulunmuştur.

                      DAT1 geni, aslında bir dopamin taşıyıcı genidir. Bazı genetik çalışmalarda DAT1 genine ait alellerin saldırganlık, dikkat eksiliği hiperaktivite bozukluğundan sorumlu olduğu ortaya çıkmıştır. Saldırganlığın genetik etkilerini araştıran bir grup genetikçi, 2500 kadar öğrenciyi inceledi ve DAT1 genine ait 10R genotipinin bir varyantının ciddi olarak suç davranışına katkısı olduğu öğrenildi. 

                     İnsan davranışına etki eden bir diğer önemli genlerden OXTR genidir. Empati eksikliği veya empati artışı, saldırgan davranış, streste azalış veya artış gibi faktörleri etkilediği tespit edilmiştir. Rs53576 genotipinin AA ve AG kopyalarına sahip bireylerde empati eksikliği ve stres artışı olduğu gözlemlenmiştir. GG çift kopyasına sahip bireylerdeyse empati artışı ve streste azalış görülmüştür. Bu çalışma da anlaşıldı ki, AA ve AG kopyalarına sahip bireylerde anti sosyal davranış ve psikopati yaygın bir risk faktörü olduğu tespit edilmüştir. Psikopatlarda, empati yeteneği görülmez. GG kopyasındaysa, herhângi bir olumsuz davranış ortaya çıkmıştır. Bu genotipin nöropsikiyatrik hastalıkları da ortaya çıkardığı tespit edilmiştir. 

                        MAOA geni, dopamin ve serotonin gibi hormonların salgılanmasını etkileyen bir gendir. Saldırganlık, intihar eğilimi, cinayete yatkınlık, ve öfke gibi davranışlarında rolü olduğu düşünülmektedir. Ayrıca MAOB polimorfizmleri de aynı etkilere sahip olduğu görülmüştür. Bologna üniversitesi, biyomedikal ve nöromotor bölümünün araştırmasında, intihar eğilimi olan ve olmayanların saldırganlık ve öfke davranışları ile ilişkili olup olmadıkları araştırıldı. Araştırma da MAOA geninden rs909525, rs6323 ve rs2064070 genotipleri kullanıldı. MAOB'den ise rs1799836 genotipleri kullanıldı. Öfke ve saldırganlık davranışı ölçüldü. Araştırma sonucunda her iki gen için de kullanılan genotiplerde, öfke ve saldırganlığa yatkınlık özellikleri bulundu. Kadınlardaysa, rs6323 genotipinin C aleli öfkeye yatkınlığı belirtiyordu. MAOA rs909525 genotipinin alelleri intihar eğilimiyle ilişkiliydi. Ayrıca 11-19 yaş arası 2,574 gençten örnekler alındığında, stres artışının ve alkol istediğinin MAOA geniyle ilişkili olduğu ispatlanmıştır. 

                  MAOA ve MAOB genlerinin yanı sıra yapılan çalışmalarda CDH13 geninin polimorfizmleri de cinayet ve saldırganlığa duyarlılık göstermiştir. 16. kromozom da bulunan CDH13 geni dopamin salınımına katkı da bulunan genlerdendir.  Aşağıdaki görsel de CDH13 genine ait bir kaç polimorfizmin şiddete duyarlılık gösterdiği belirtilmiştir:

        

Ömer Faruk BEKŞEN

Kaynakça

OXTR geni:

1- Culture, distress, and oxytocin receptor polymorphism (OXTR) interact to influence emotional support seeking.
2- Oxytocin receptor genetic variation relates to empathy and stress reactivity in humans.
3- Associations between the oxytocin receptor gene (OXTR) and affect, loneliness and intelligence in normal subjects.
4- Oxytocin receptor (OXTR) and serotonin transporter (5-HTT) genes associated with observed parenting.
5- Oxytocin receptor gene associated with the efficiency of social auditory processing.
6- Common oxytocin receptor gene (OXTR) polymorphism and social support interact to reduce stress in humans.
7- SNPwatch: We Care a Lot
8- A common allele in the oxytocin receptor gene (OXTR) impacts prosocial temperament and human hypothalamic-limbic structure and function.
9- Thin-slicing study of the oxytocin receptor (OXTR) gene and the evaluation and expression of the prosocial disposition.
10- The association between oxytocin receptor gene polymorphism (OXTR) and trait empathy.
11- Genetic correlates of adult attachment style.
12- Oxytocin receptor polymorphisms and adult attachment style in patients with depression.
13- Empathy, target distress, and neurohormone genes interact to predict aggression for others-even without provocation.
14- DNA methylation and single nucleotide variants in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and oxytocin receptor (OXTR) genes are associated with anxiety/depression in older women.
15- Oxytocin system social function impacts in children with attention-deficit/hyperactivity disorder.
16- Genetic moderation of stability in attachment security from early childhood to age 18 years: A replication study.

MAOA geni:

17- A cis-phase interaction study of genetic variants within the MAOA gene in major depressive disorder.
18- Monoamine oxidase a and catechol-o-methyltransferase functional polymorphisms and the placebo response in major depressive disorder.
19- Monoamine oxidase a gene is associated with borderline personality disorder.
20- Study of a possible role of the monoamine oxidase A (MAOA) gene in paranoid schizophrenia among a Chinese population.
21- MAOA and MAOB polymorphisms and anger-related traits in suicidal participants and controls.
22- Allelic mRNA expression of X-linked monoamine oxidase a (MAOA) in human brain: dissection of epigenetic and genetic factors.
23- Denno, D. W. “Behavioral Genetics Evidence in Criminal Cases: 1994–2007” in Farahany N. A. (ed) The impact of behavioral sciences on criminal law (Oxford University Press, chapter 10, 2009).

 CDH13 geni:

24- Genetic background of extreme violent behavior.


DAT1 geni:

25- Aggression and polymorphisms in AR, DAT1, DRD2, and COMT genes in Datoga pastoralists of Tanzania (http://www.nature.com/articles/srep03148)
26- Association between the dopamine transporter gene and the inattentive subtype of attention deficit hyperactivity disorder in Taiwan.
27-Association between harmful alcohol consumption behavior and dopamine transporter (DAT1) gene polymorphisms in a male Finnish population.
28- Genetic polymorphisms in monoamine neurotransmitter systems show only weak association with acute post-surgical pain in humans.
29- Winsberg BG, Comings DE. Association of the dopamine transporter gene (DAT1) with poor methylphenidate response. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:1474-1477.
30- Cook EH, Stein MA, Krasowski MD, Cox NJ, Olkon DM, Kieffer JE, et al. Association of attention deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Genet 1995; 56:993-998.


DRD2 geni:

31- Comings DE, Comings BG, Muhleman D, Dietz G, Shahbahrami B, Tast D et al. The dopamine D2 receptor locus as a modifying gene in neuropsychiatric disorders. JAMA 1991; 266:1793-1800.
32- Retz W, Rosler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamine D3 receptor gene polymorphism and violent behavior: relation to impulsiveness and ADHDrelated psychopathology. J Neural Transm 2003; 110:561-572.
33- Candidate Endophenotypes for Genetic Studies of Suicidal Behavior
34- Genetic and environmental influences on antisocial behavior
35- Buprenorphine Response as a Function of Neurogenetic Polymorphic Antecedents: Can Dopamine Genes Affect Clinical Outcomes in Reward Deficiency Syndrome (RDS)?
36- Gene-Gene-Environment Interactions of Serotonin Transporter, Monoamine Oxidase A and Childhood Maltreatment Predict Aggressive Behavior in Chinese Adolescents
37- The dopamine D2 receptor gene and depressive and anxious symptoms in childhood: associations and evidence for gene–environment correlation and gene–environment interaction
/

LINC00951 ve LRFN2 genleri:

38- Genome-wide association study of antisocial personality disorder

*******